本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品，早在上世紀(jì)90年代鹽酸多柔比星脂質(zhì)體就已經(jīng)上市了，目前國(guó)外共有三款產(chǎn)品，那么它們有什么區(qū)別？目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來(lái)！

多柔比星（阿霉素）是蒽環(huán)類（Anthracycline）抗生素，為抗有絲分裂的細(xì)胞毒性藥物，能成功地誘導(dǎo)多種惡性腫瘤的緩解，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實(shí)體瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有較強(qiáng)的心臟毒性。其結(jié)構(gòu)如下：

下面我們分別為大家一一介紹上市的三款鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品

1、DOXIL

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體DOXIL/CAELYX由美國(guó)塞奎斯制藥（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年經(jīng)FDA批準(zhǔn)的第一種納米藥物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的臨床適應(yīng)癥許可。該藥物旨在平衡多柔比星的療效和毒性。Doxil最先于1995年在美國(guó)上市，目前歐美亞洲等多個(gè)國(guó)家上市。規(guī)格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國(guó)獲ANDA批準(zhǔn)的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期為12個(gè)月，目前效期已延長(zhǎng)至20個(gè)月。

Doxil?的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil?脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL，為半透明紅色懸浮液，粒徑100nm左右。Doxil的脂質(zhì)體載體采用合成磷脂，具有較高穩(wěn)定性。產(chǎn)品形態(tài)為載藥脂質(zhì)體注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技術(shù)，血循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，因此對(duì)腫瘤組織具有被動(dòng)靶向性；該品種采用硫酸銨梯度法制備，通過(guò)在脂質(zhì)體內(nèi)外形成的硫酸銨梯度來(lái)進(jìn)行主動(dòng)載藥。其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖如下：

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（Doxil，RLD，1995)

組分	鹽酸多柔比星	mPEG-DSPE	HSPC	CHO	硫酸銨	組氨酸	蔗糖
用量/ml	2mg	3.19mg	9.58mg	3.19mg	2mg	1.55mg	94mg

備注：鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH

2、Myocet

Doxil經(jīng)PEG修飾帶來(lái)了降低心臟毒性的好處，卻有皮膚毒性高的缺點(diǎn)，癌癥病人在用藥后發(fā)生“手足綜合癥”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet則不具有這一副作用。其于2001年歐洲上市，與環(huán)磷酰胺聯(lián)用用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，現(xiàn)歐洲和加拿大有售。

Myocet?的處方組成很簡(jiǎn)單：EPC與CHOL的摩爾比為 55：45，藥脂比在0.27左右，仍舊是采用梯度法進(jìn)行主動(dòng)載藥?？瞻字|(zhì)體的制備中使用檸檬酸緩沖液，故內(nèi)水相pH為4.0，外水相pH使用碳酸鈉調(diào)節(jié)至7.3左右后將其與阿霉素進(jìn)行孵育，最終藥物包封率可達(dá)99%以上。該脂質(zhì)體粒徑較大，在150~250nm間，進(jìn)入體內(nèi)后能夠迅速被MPS系統(tǒng)識(shí)別捕獲，然后緩慢釋放藥物，因此該制劑對(duì)腫瘤不具有靶向性。Mocet脂質(zhì)體以蛋黃卵磷脂為膜材，產(chǎn)品以空白脂質(zhì)體、PH調(diào)整液、藥物凍干粉等三瓶裝的形態(tài)供臨床使用，用前需要將藥物按照嚴(yán)格的程序包載入脂質(zhì)體后使用，因此對(duì)醫(yī)生的要求較高。與游離DOX相比，在臨床3期治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時(shí)發(fā)現(xiàn)使用Myocet，患者發(fā)生心臟疾病和充血性心衰的幾率明顯降低，半衰期延長(zhǎng)。與Doxil相比，Myocet進(jìn)入體內(nèi)后的循環(huán)時(shí)間較短、釋放速度較快。其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖如下：

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（Myocet，RLD，2001)

組分	凍干粉藥瓶		空白脂質(zhì)體瓶			緩沖液瓶
	鹽酸多柔比星	含水乳糖	卵磷脂（雞蛋）	膽固醇	檸檬酸 鹽緩沖液（57.6mg/ml）	無(wú)水碳酸鈉	注射用水
用量/瓶	50mg	250mg	142.6mg	57.4mg	2ml	54.6mg	3.1ml

配制后 Myocet? 小瓶含有 50 毫克鹽酸多柔比星和每毫升 Myocet? 包含： 鹽酸多柔比星2.0mg，雞蛋磷脂酰膽堿5.4 mg，膽固醇 2.2 mg，檸檬酸一水合物4.4 mg，碳酸鈉2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化鈉注射液7.2 mg。

3、Lipo-dox

Lipo-dox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，輔料添加了少許無(wú)水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度銷售，2013年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)開(kāi)始銷售。

國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況

Doxil/Myocet 2017年全球銷售額2.9億美元，Doxil目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)撤市。我國(guó)也已成功開(kāi)發(fā)了3款PEG化DOX脂質(zhì)體產(chǎn)品，分別為里葆多（復(fù)旦張江）、立幸（常州金遠(yuǎn)）和多美素（石藥歐意），其中里葆多中標(biāo)數(shù)最多，其次是多美素，立幸排在最后。國(guó)內(nèi)研發(fā)情況統(tǒng)計(jì)如下：

國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)情況：

產(chǎn)品名	申請(qǐng)?zhí)?/span>	申請(qǐng)人	承辦日期	類型	狀態(tài)
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液	CYHS2101637	浙江智達(dá)	2021/8/26	3（2016版化藥）	在審評(píng)審批中
	JYHS2100003/ JYHS2100004	深圳市康哲	2021/1/12	5.2（2016版化藥）	在審評(píng)審批中

國(guó)內(nèi)BE情況：

No.	產(chǎn)品名	申請(qǐng)人	臨床進(jìn)度	參比制劑廠家
1	鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液	常州金遠(yuǎn)	BE進(jìn)行中	Janssen-Cilag，Caelyx?
2		瑞迪博士制藥	BE未招募
3		浙江智達(dá)藥業(yè)	BE進(jìn)行中
4		深圳康哲	BE進(jìn)行中
5		復(fù)旦張江	BE進(jìn)行中
6		浙江海正藥業(yè)	BE進(jìn)行中
7		湖南科倫制藥	BE進(jìn)行中
8		石藥集團(tuán)歐意	已完成

講到這里，相信大家已經(jīng)對(duì)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體有了大概的了解，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售，歡迎感興趣的小伙伴來(lái)電垂詢：400-6262 623！